Depois do misterioso assassinato do Imperador, Uriel Septim VX, o trono de Tamriel permanece vazio. Com o Império à beira do desmoronamento, os portais de Oblivion são abertos, e Daedras marcham sobre o solo de Tamriel - deixando um rastro de destruição por onde passam. Para lutar contra esse mal, o jogador deve achar o herdeiro perdido para o trono e esclarecer a sinistra conspiração que ameaça destruir toda Tamriel.

No final das catacumbas, o protagonista se encontra novamente com os guardas e Septim, enquanto eles são cercados pelos assassinos, e é seu objetivo proteger o Imperador. Uma batalha acontece, forçando o grupo a um caminho sem saída. Ali, o jogador é deixado com o Imperador, enquanto os Blades lutam com o inimigo. Uriel então confia ao protagonista o Amulet of Kings (Amuleto dos Reis), um amuleto especial que só pode ser usado por aqueles da linhagem dos Septim, e ordena que ele leve este amuleto para um homem chamado Jauffre. Inesperadamente, um assassino cerca Uriel e o mata. Quando o assassino é morto, só há um guarda que sobreviveu, Baurus, que rapidamente vai conversar com o protagonista. Ele explica que Jauffre é o Mestre dos Blades, e pode ser encontrado em um local chamado Weynon Priory, perto da cidade de Chorrol. Logo depois, o protagonista sai dos esgotos e começa sua jornada por Tamriel; é de escolha do jogador se ele irá seguir estas ordens ou o seu próprio caminho.

Se o jogador escolhe seguir a quest principal, e se aventura para Weynon Priory, é revelado que a morte do Imperador possibilitou a abertura de muitos portais para Oblivion, e uma invasão de Daedras é o resultado. A única maneira de fechar esses portais é encontrar algum descendente da linhagem dos Septim para retomar o trono e acender novamente os Dragonfires na Imperial City.

O protagonista deve, então, se aventurar até Kvatch e trazer Martin para Weynon Priory. Porém, os Daedras sitiaram a cidade, e o jogador precisa entrar no portal aberto neste local e fechá-lo.

Após fechar o portal, o jogador é aclamado "O Herói de Kvatch", e se torna, de uma certa maneira, conhecido através de Cyrodil. Depois de matar todos os inimigos no pátio da cidade, o protagonista entra na capela e convence Martin a segui-lo até Weynon Priory. Ao chegar, o jogador logo fica sabendo que Weynon Priory está sendo sitiada pelos Mythic Dawn e que o Amulet of Kings foi roubado. Após o ataque, Jauffre diz ao protagonista para escoltar Martin até Cloud Ruler Temple, a fortaleza dos Blades localizada nas Montanhas Jerall. Ao chegar, Martin é reconhecido como Imperador e o comando dos Blades é passado a ele. Depois de algum planejamento, Jauffre diz ao jogador para se encontrar com Baurus na Imperial City, o único sobrevivente do começo do jogo. Eles devem encontrar o Shrine of Dagon (Santuário de Dagon), o local de um culto Daedrico, onde se acredita que esteja o Amulet of Kings.

Após alguma investigação, o protagonista chega até o Santuário, infiltrando-o ou atacando-o, dependendo do que o jogador decidir fazer. De qualquer modo, é muito tarde para recuperar o Amuleto, porque Mankar Camoran (dublado por Terrence Stamp), o líder dos Mythic Dawn, escapa para o seu "Paraíso" através de um portal criado usando um livro misterioso chamado Mysterious Xarxes. O protagonista retoma este livro e leva-o para Martin, que deduz que a única maneira de recuperar o Amuleto é seguindo Camoran, criando um portal também. Enquanto Martin começa a decifrar o livro, o protagonista deve procurar e matar dois espiões na cidade de Bruma, e investigar mais. O jogador descobre evidências de que o culto sabe onde Martin está.

Neste ponto, o jogador precisa recuperar três peças-chaves que são necessárias para recriar o portal. Estas são: um artefato Daedrico qualquer, uma Great Welkynd Stone e a Armadura de Tiber Septim, o primeiro Imperador da Terceira Era. Além disso, o jogador também tem a opção de conseguir reforços das várias cidades de Cyrodil para ajudar Bruma. Porém, as cidades estão ameaçadas por portais que se abriram perto delas, portanto não podem despachar soldados no momento. Fechando esses portais, a ajuda será concedida. Depois de terminar esta quest, Martin revela que mais um item é necessário para criar o portal, uma Great Sigil Stone, que é usada em uma Great Gate, parecida com aquela que devastou Kvatch.

Martin e Jauffre criam um plano desesperado que involve deixar a cidade de Bruma ser atacada pelos Daedras para que assim uma Great Gate seja aberta. O "Herói de Kvatch" deve, então, aventurar-se no portal e recuperar a Great Stone dentro de um determinado limite de tempo. Chegando ao campo de batalha de Bruma, Martin faz um belo discurso antes de começar a batalha contra os Daedras. Muitos homens morrem, mas finalmente uma Great Gate é aberta. O protagonista rapidamente entra nela e a Pedra é recuperada, fechando os portais que foram abertos perto de Bruma. Então, Martin diz ao protagonista para encontrá-lo em Cloud Ruler Temple quando estiver pronto para se aventurar no "Paraíso" de Camoran.

No templo, o portal é criado e o protagonista entra nele, chegando ao "Paraíso de Camoran". Depois de lutar com os homens de Camoran, o jogador finalmente confronta-o em sua sala do trono. O jogador deve derrotá-lo para recuperar o Amuleto. Depois disso, o Paraíso desaparece e o protagonista retorna a Cloud Ruler Temple. O Amuleto é devolvido a Martin, e os Blades vão até a Imperial City para re-acender os Dragonfires, e assim acabar com a invasão de Oblivion. No entanto, os Daedras começam, desesperadamente, a sitiar a cidade. Em uma batalha muito difícil e calorosa, o protagonista e Martin lutam para chegar até o Temple of the One. Quando estão quase chegando, se defrontam com um monstro de dezenas de metros de altura, que está destruindo tudo a sua volta, sendo revelado que este é o próprio Mehrunes Dagon, o Lorde dos Daedras. Martin consegue entrar no Templo, e usa o Amuleto para unir-se com o espírito de Akatosh, o Deus-Dragão do Tempo, tornando-se o seu Avatar. Ele derrota Dagon em uma bela batalha. O Amuleto é destruído, Martin desapareceu, os portais para Oblivion são fechados para sempre, e o trono remanesce vazio. Um monólogo final de Martin, porém, descreve esta situação de uma forma otimista, declarando que o futuro de Tamriel está agora nas mãos do jogador, e que este é o começo da Quarta Era. Depois da batalha, o jogador é proclamado Campeão de Cyrodil.